Nguyễn Huệ đích thân thăm dò dọc tuyến sông Tiền và quyết định chọn khúc sông từ Rạch Gầm – Xoài Mút làm trận quyết chiến. Sáng 19-1-1785, toàn bộ đoàn thuyền chiến của Xiêm lọt vào trận địa mai phục của quân Tây Sơn tại khúc sông từ Rạch Gầm đến Xoài Mút.
Năm 1783, Nguyễn Huệ lần thứ 3 đánh vào Gia Định, Nguyễn Ánh thua chạy sang Xiêm. Người Xiêm đã có ý nhòm ngó đất Cao Miên và Gia Định từ lâu nên vua Xiêm muốn nhân cơ hội này xâm lược nước ta. Tháng 4-1784, vua Xiêm là Rama I điều 3 vạn quân bộ vượt Cao Miên tràn sang nước ta. Tháng 7 cùng năm, vua Xiêm điều 2 vạn quân thủy cùng 300 chiến thuyền vượt biển tiến vào đất Kiên Giang.
Trong nước, Nguyễn Ánh gom nhặt được 4.000 tàn binh trợ giúp quân Xiêm. Cuối tháng 7-1784, thủy quân Xiêm đánh chiếm Rạch Giá. Đô đốc Nguyễn Hóa của Tây Sơn trấn thủ Cần Thơ chia quân chống giữ các nơi hiểm yếu. Cùng lúc, tướng Tây Sơn là Trương Văn Đa từ Gia Định tiến về Vĩnh Long để trợ chiến. Cuối tháng 11-1784, Đại đô đốc Chu Văn Tiếp của Nguyễn Ánh dẫn đường đưa quân Xiêm tiến vào sông Măng Thít thì bị Tiền quân Chưởng cơ Bảo của quân Tây Sơn đổ ra chém chết. Nguyễn Ánh chạy đến doanh trại quân Xiêm cầu cứu, tướng Trương Văn Đa cho quân lui về giữ Long Hồ (Vĩnh Long). Quân Xiêm thừa cơ đốt nhà, cướp của, hãm hại dân lành làm cho dân chúng khắp nơi oán thán.
Tháng 12-1784, vua Thái Đức sai Nguyễn Huệ đưa quân từ Quy Nhơn vào Nam chống giặc. Tháng 1-1785, thủy quân Tây Sơn vào đến Mỹ Tho. Nguyễn Huệ đích thân thăm dò dọc tuyến sông Tiền và quyết định chọn khúc sông từ Rạch Gầm – Xoài Mút làm trận quyết chiến. Sáng 19-1-1785, toàn bộ đoàn thuyền chiến của Xiêm lọt vào trận địa mai phục của quân Tây Sơn tại khúc sông từ Rạch Gầm đến Xoài Mút. Nguyễn Huệ ra lệnh tấn công, 2 đội thủy binh Tây Sơn từ 2 đầu sông bất ngờ lao ra chặn đánh và dồn quân địch vào vòng vây bố trí sẵn. Đồng thời, đại bác cùng pháo hỏa hổ của bộ binh Tây Sơn từ 2 bên bờ bắn dữ dội vào đoàn thuyền địch. Cùng lúc ấy, Nguyễn Huệ cho những thuyền nhẹ chở đầy vật liệu dễ cháy, châm lửa lao thẳng vào những chiến thuyền của địch. Trời vừa sáng thì 300 chiến thuyền và 2 vạn thủy binh của Xiêm cùng đám tàn binh của Nguyễn Ánh đã bị quân Tây Sơn đánh tan tác. 2 tướng giặc Chiêu Tăng, Chiêu Sương chạy về nước theo đường Cao Miên, chấm dứt giấc mộng xâm lược Đại Việt. Còn Nguyễn Ánh chạy trốn ra đảo Thổ Chu, sau đó sang Xiêm lánh nạn, rồi nhờ giáo sĩ Bá Đa Lộc đem hoàng tử Cảnh, con trai của mình, sang Pháp làm con tin để cầu viện binh.
Các nhà sử học đánh giá, chiến thắng Rạch Gầm – Xoài Mút là chiến công oanh liệt của nhân dân ta, bất chấp những khó khăn, phức tạp của hoàn cảnh lịch sử và sự phản bội của bè lũ phong kiến bán nước cầu vinh. Chiến thắng này đã đưa dân tộc Việt Nam lên đỉnh cao chói lọi về tinh thần yêu nước, chống ngoại xâm và góp phần đánh thắng tập đoàn phong kiến vua Lê – chúa Trịnh cùng quân xâm lược Mãn Thanh thống nhất toàn vẹn lãnh thổ.
